La cuarta temporada revela quién está haciendo daño desde el Mundo del Revés: Vecna. Este empieza asesinando adolescentes, primero les destroza mentalmente con sus problemas y traumas hasta atacarles de forma bastante macabra. Cada muerte abre una grieta entre Hawkins y el Mundo del Revés, pues su meta era unir ambos mundos.
Mientras tanto, Joyce, Will, Once y Jonathan se mudan a otro pueblo; sin embargo, cuando se van enterando de lo que está ocurriendo, Once vuelve a un nuevo laboratorio donde recupera sus poderes y recuerda que ocurrió con Vecna. Este era conocido como Henry, más bien Uno, pues fue el primer niño con el que experimentaron en el laboratorio. Cuando Once era pequeña, Henry comenzó a matar a todos los niños, pero esta, para acabar con él, lo mandó accidentalmente a otra dimensión, abriendo el portal. De lo agotador que fue para ella, nunca lo recordó hasta ahora.
Por otro lado, descubrimos que Hopper está vivo en una cárcel rusa. Por ello, Joyce y Murray, un amigo de ellos, van a buscarlo.
Lo más inquietante de esta temporada es que Max se convierte en la última víctima de Vecna. Finalmente, intentando seguir un plan hecho por los chicos para salvarla, Vecna consigue unir ambos mundos en cuatro enormes grietas, dejando a Max en coma.
La quinta temporada continúa tiempo después de estos sucesos. Ahora todo el pueblo cree que las cosas extrañas que están pasando son causadas por rituales satánicos del juego de mesa del grupo de chicos, mientras que están confinados por el ejército.
Se descubre que el azotamentes es un monstruo de la otra dimensión el cual ya existía, que controla y construye monstruos para dominar el mundo, y por ello se une a Vecna, el cual invade mentes manipulándolas. A su misma vez también se descubre que Hawkins, el Mundo del Revés y la otra dimensión funcionan como un agujero de gusano.
Vecna se lleva a un grupo de niños pequeños, los cuales son más inocentes y manipulables como lo era Will, para terminar todo lo que había empezado.
Durante la trama, Will consigue entrar en la mente de Vecna, pues su conexión desde pequeño lo lleva a tener los mismos poderes que él si está cerca de cualquier entidad del Mundo del Revés, como los demogorgons. Con esta ayuda junto a Once y el amor que siente Lucas por Max consiguen sacarla del coma ya que en el fondo su mente estaba escondida en una cueva a la que Henry le aterraba, pues este la encerró psíquicamente en su mente.
En la batalla final, tanto los adultos como los niños se reúnen para entrar a la otra dimensión escalando una torre, ya que como el agujero de gusano se estaba convirtiendo en un solo mundo, el cielo se les estaba literalmente cayendo encima. En esta dimensión vacía se encuentran los verdaderos cuerpos del azotamentes y de Vecna.
Will funciona como detector por la conexión con Vecna, Once lucha cara a cara con él, y el grupo se enfrenta con valentía al azotamentes. Finalmente, acaban con ellos y se dan cuenta de que Henry puede que no fuera malo, únicamente que de pequeño abrió una maleta del laboratorio la cual le transportó los poderes con energías mucho más crueles y negativas.
Tras esto, Once decide quedarse encerrada en el otro mundo para que el bucle se cierre, y los chicos experimentan a lo largo de más tiempo una sensación de nostalgia y añoranza, en especial Mike.
Los hermanos Duffer decidieron hacer un final agridulce, en el último minuto Mike inventa otro posible final de Once que dice que puede que esté viva pero escondida, ya los verdaderos fans decidimos si creer o no.